¿Cómo saber si un cáncer se origina simplemente por mala suerte?

 

El cáncer es el resultado de una combinación de mutaciones espontáneas que surgen con la edad —simplemente, por «mala suerte»— y las exposiciones ambientales a carcinógenos, como el tabaco, la luz ultravioleta o los virus. Pero la cuestión de la contribución relativa del azar, en comparación con causas más explícitas, ha generado un vigoroso debate durante años.

La distinción es importante debido a las implicaciones para la prevención del cáncer: si un cáncer es causado principalmente por exposiciones tóxicas, entonces los esfuerzos de salud pública deben centrarse en estrategias para prevenir esas exposiciones. Pero si un cáncer es principalmente el resultado de mutaciones aleatorias, entonces se puede hacer poco para prevenirlo y, en cambio, los esfuerzos podrían centrarse en la detección y el tratamiento tempranos.

Ahora, un equipo de investigadores ha abordado esta controversia en curso con un grado de exactitud matemática. El bioestadístico y biólogo evolutivo Jeffrey Townsend de la Universidad de Yale, Vincent Cannataro del Emmanuel College y Jeffrey Mandell de Yale idearon un método inspirado en los modelos evolutivos de la selección natural en poblaciones silvestres para cuantificar cada mutación puntual, o cambio en una sola letra de ADN, en un tumor contribuye a impulsar su crecimiento.

Dentro de un tumor, generalmente hay muchas mutaciones genéticas, pero solo un pequeño subconjunto de ellas «impulsa» el crecimiento canceroso. El resto son mutaciones «pasajeras» inofensivas. Usando el conocimiento previo sobre los patrones mutacionales específicos causados ​​por la exposición a carcinógenos como el humo del tabaco o la luz ultravioleta, los investigadores pudieron estimar qué proporción de mutaciones impulsoras fueron causadas por carcinógenos y qué proporción surgió de alteraciones accidentales en el ADN que ocurren durante la división celular normal.

En el estudio, que aparece en Molecular Biology and Evolution el 26 de abril, los investigadores utilizaron este método para investigar las causas de las mutaciones puntuales en 24 tipos principales de cáncer. Para cada tipo, pudieron estimar cuántas mutaciones causantes de cáncer estaban relacionadas con la «mala suerte». Confirmando estudios epidemiológicos, encontraron que los melanomas y los cánceres de pulmón, vejiga y cuello uterino son en gran parte atribuibles a la exposición a carcinógenos como la luz ultravioleta, el tabaco o el virus del papiloma humano, mientras que los tumores cerebrales y de la médula espinal llamados gliomas y los tumores de próstata llamados adenocarcinomas son principalmente el resultado de mutaciones intrínsecas que se acumulan con la edad.

El estudio «es un paso adelante porque está permitiendo una mejor evaluación de la contribución particular del agente (fumar, UV, etc.) hacia las mutaciones impulsoras reales», dice James DeGregori, investigador del cáncer en la Facultad de Medicina de la Universidad de Colorado, que no participó en el estudio. «Digamos que tienes un cáncer de pulmón con cinco mutaciones conductoras —puedes decir: ‘Estas tres claramente tienen la firma del fumado, por lo que fueron causadas directamente por fumar’—».

«Se han tomado muchos desvíos a lo largo de los años», dice el investigador del cáncer y oncólogo Rameen Beroukhim del Instituto del Cáncer Dana-Farber, que no participó en el nuevo estudio, porque las personas asumieron que los genes mutados con frecuencia en un tipo de cáncer determinado deben estar contribuyendo al desarrollo del cáncer, solo para descubrir que esas mutaciones eran solo pasajeras. Ha sido importante comprender las firmas de los diferentes procesos mutacionales, pero desde el punto de vista terapéutico, lo que interesa a Beroukhim y sus colegas es el pequeño subconjunto de mutaciones que provocan el crecimiento del cáncer.

Por esta razón, ha sido complicado precisar las causas definitivas de un cáncer determinado. Y hasta ahora, la discusión se ha centrado en los factores de riesgo, estimados sobre los promedios de la población, que podrían haber contribuido al desarrollo de un tumor. Townsend dice que el nuevo enfoque de su equipo se puede utilizar para precisar las causas próximas de las mutaciones impulsoras en el tumor de un paciente determinado y, por lo tanto, brinda una respuesta más precisa a una de las preguntas más difíciles con las que luchan los pacientes y los médicos después de un diagnóstico de cáncer: «¿Por qué yo?»

Una advertencia del estudio es que los investigadores se centraron solo en mutaciones en letras individuales, o nucleótidos, de ADN, no en grandes reordenamientos de cromosomas o aumentos en las copias de un gen que ocurren con frecuencia en las células a medida que se vuelven cancerosas. La razón es que los investigadores no tenían forma de cuantificar el efecto selectivo de esas grandes mutaciones en sus modelos evolutivos, aunque ahora están trabajando en métodos para abordar ese problema.

Estas grandes mutaciones no son despreciables en los genomas de las células cancerosas: en algunos tipos de cáncer, uno de cada 10 millones de nucleótidos sufre una mutación puntual, pero uno de cada tres está involucrado en reordenamientos cromosómicos o aumentos en el número de copias, dice Beroukhim. Aun así, no está claro cuánto estos grandes reordenamientos contribuyen al crecimiento del cáncer porque aún no se han cuantificado para cánceres individuales.

Townsend reconoce que los hallazgos son limitados porque no tienen en cuenta estos grandes cambios en el genoma. Es posible, dice, que el porcentaje de mutaciones puntuales causadas por exposiciones ambientales, a diferencia de los factores intrínsecos, sea aproximadamente el mismo para estos otros tipos de mutaciones, por lo que las conclusiones serían en gran medida las mismas. Pero esa hipótesis aún debe ser confirmada. «Aprenderemos más en el futuro, pero esta es nuestra primera forma de hacerlo», dice Townsend.

Además, determinar la causalidad en el cáncer sigue siendo una tarea compleja. Si una mutación que conduce al cáncer no tiene la firma de una exposición a un carcinógeno, eso no significa que el carcinógeno no contribuyó al cáncer; significa que no contribuyó a esa mutación, señala DeGregori. La exposición ambiental puede haber sido indirectamente responsable de promover el desarrollo del cáncer al cambiar el entorno de la célula mutada, argumenta. Por ejemplo, fumar cambia el ambiente en el pulmón de un fumador, por lo que una célula mutada dentro de ese pulmón se comportaría de manera diferente a la misma célula en el pulmón de un no fumador sano. El entorno de una célula influirá en su comportamiento y en su capacidad para proliferar.

Townsend está de acuerdo en que este contexto es importante: de la misma manera, la obesidad, el ejercicio o el consumo de alcohol pueden no causar (o prevenir) mutaciones directamente, pero estos factores cambian el entorno metabólico en el cuerpo y, por lo tanto, también alteran el riesgo de cáncer. El trabajo futuro deberá incorporar este contexto más amplio. El trabajo futuro también se extenderá a más tipos de cáncer a medida que se secuencien y estén disponibles más genomas de cáncer.

A pesar de estas limitaciones, este método novedoso podría proporcionar información sobre el antiguo problema de la resistencia del cáncer al tratamiento: con frecuencia, un tumor responderá inicialmente al tratamiento, pero regresará después de un tiempo. Eso se debe a que muchas quimioterapias en sí mismas son mutagénicas. La esperanza es que las mutaciones sean más dañinas para las células cancerosas, que a menudo carecen de buenos mecanismos de reparación del ADN, que para las células sanas. Pero algunas de esas mutaciones causadas por el tratamiento pueden permitir que el tumor desarrolle resistencia al tratamiento. Townsend y sus colegas utilizaron recientemente su modelo evolutivo para precisar exactamente qué mutaciones causadas por el tratamiento en un tumor determinado son responsables de la resistencia a ese tratamiento, informando así qué combinaciones o secuencias de tratamientos usar o evitar.

La capacidad del método para abordar las causas del cáncer a nivel de pacientes individuales, algo que no había sido posible antes, significa que podría ser extremadamente útil en casos legales, dicen los investigadores. Por ejemplo, normalmente es muy difícil probar que un grupo de casos de cáncer en una comunidad fue causado por la exposición a la contaminación oa un sitio de desechos tóxicos cercano. Pero el uso de este método para observar los tumores de pacientes con cáncer podría establecer vínculos causales entre la exposición y el tumor de un paciente específico, lo que podría tener implicaciones para la responsabilidad legal.

«Si esto hubiera estado disponible cuando se estaban llevando a cabo las demandas por tabaco, habría sido increíblemente útil poder decir: ‘Aquí está la firma del tabaquismo en todos los tumores de estos pacientes; no se puede decir que esto es solo un efecto secundario’», dice Townsend. «Es bueno tener un vínculo directo entre el tumor en sí y los mutágenos que lo causaron.»

Viviane Callier 

Referencia: «Attribution of cancer origins to endogenous, exogenous, and preventable mutational processes»; V. L. Cannataro et al. en Molecular Biology and Evolution, 26 de abril de 2022.

Fuente: Investigación y ciencia es

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