Descubren una nueva fuente de potenciales fármacos a partir de hongos

La naturaleza es una fuente esencial para el descubrimiento de nuevos fármacos. Se estima que en torno al 35 % de los medicamentos comercializados en la actualidad proceden, de forma directa o indirecta, de animales, plantas o microorganismos. Uno de los ejemplos históricos más notorios de la importancia de la naturaleza como potencial despensa de medicamentos es el descubrimiento del primer antibiótico: la penicilina. El científico Alexander Fleming se topó de casualidad con esta molécula al limpiar placas de Petri sucias. Allí donde crecía cierto tipo de moho, morían las bacterias. El responsable era el hongo Penicillium chrysogenum, que produce la penicilina. Fleming diría, años después de su descubrimiento por serendipia, que «A veces, uno encuentra lo que no está buscando».

Un equipo internacional de científicos, procedentes de Japón, China y Alemania, han encontrado, como Fleming, lo que no estaban buscando: una potencial fuente de fármacos a partir de la investigación de hongos. En concreto, han identificado un nuevo mecanismo enzimático para la producción de triterpenos que no requiere una molécula (el escualeno) que se pensaba esencial. Los detalles de su estudio se han publicado en la revista Nature.

Los triterpenos son moléculas orgánicas muy diversas, formadas por 30 átomos de carbono. Hasta la fecha, se han descubierto más de 20.000 triterpenos y están presentes en todos los reinos de los seres vivos: animales (incluyendo a los humanos) plantas, bacterias, hongos… Sin embargo, estos compuestos destacan por su amplia distribución en el reino vegetal, donde desempeñan múltiples funciones vitales. Entre ellas destaca la protección de las plantas frente a plagas o condiciones ambientales adversas.

Muchos triterpenos poseen efectos bioactivos (antitumorales, antiinflamatorios, antibacterianos, antidiabéticos…) y son de gran interés para la medicina. En la actualidad, decenas de estas moléculas se utilizan en la práctica clínica diaria como medicamentos o se encuentran en evaluación en ensayos clínicos. La biosíntesis de los triterpenos es compleja, con rutas en las que están implicadas múltiples enzimas. Hasta la publicación del citado estudio, se pensaba que todos los triterpenos conocidos se generaban a partir de un precursor común: el escualeno/oxidoescualeno. Los científicos han descubierto que no es así: algunos hongos, como Talaromyces verruculosus y Macrophomina phaseolina, poseen unas enzimas especiales que pueden sintetizar triterpenos en un solo paso desde moléculas sencillas diferentes del escualeno.

El hallazgo ha sido casi fortuito, pues la investigación se centraba en el estudio de genomas de diversos microorganismos para identificar nuevos productos naturales. En el proceso, detectaron nuevos genes ampliamente distribuidos en hongos sin una función conocida. Al profundizar en su papel, los investigadores se toparon con un gen que producía una enzima capaz de producir triterpenos con un mecanismo especial, desconocido hasta entonces. El siguiente paso fue estudiar con más detalle las reacciones enzimáticas, cómo se unen los sustratos al sitio activo, y visualizar las estructuras moleculares de las proteínas a través de técnicas como la criomicroscopía electrónica. Además, se realizaron mutaciones en lugares específicos de los genes de las enzimas  para analizar in vitro cómo funcionaban las variantes resultantes.

Los autores encontraron que las enzimas podían producir triterpenos a partir del sustrato de 30 carbonos HexPP de dos maneras: Ofreciendo una gran cavidad en la que captar HexPP y modificarlo químicamente o mediante una cavidad con forma de balón y un túnel a su lado. En cualquier caso, faltan datos estructurales para comprender por completo el funcionamiento de ambos tipos de reacción enzimática.

Mediante la secuencia y estructura de una de las enzimas, los investigadores pudieron encontrar una tercera enzima, presente en el hongo Colletotrichum gloeosporioides, que era también capaz de sintetizar triterpenos desde moléculas diferentes del escualeno. Para lograrlo, utilizaron la plataforma AlphaFold2, un programa de inteligencia artificial mediante aprendizaje profundo, creado por Google y DeepMind, que efectúa predicciones de la estructura de proteínas. Los autores creen, considerando los buenos resultados ofrecidos por este software, que será posible descubrir más proteínas de hongos con este mecanismo enzimático especial.

El hallazgo de un nuevo y eficiente mecanismo para la biosíntesis de triterpenos en hongos abre la puerta al descubrimiento de más moléculas con efecto terapéutico de una forma más sencilla. Los investigadores ya están manipulando las recién descubiertas enzimas para producir fármacos que podrían ser útiles en medicina o en otros campos.

Esther Samper

Referencia: «Discovery of non-squalene triterpenes», Hui Tao et al. en Nature, vol. 606, págs. 414-419, 1 de junio de 2022.

Fuente: Investigación y ciencia es

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